《乌龙闯情关》讲述汉武帝晚年因而心疑宫内有人想以巫术害死自己，便命江充进宫侦查。哪知江充竟和奸臣同流合污，诬陷太子，说是在太子宫中床塌下挖出了一个小木人。武帝大怒，把太子一家统统拿下问罪。
太子不堪凌辱而自杀，廷尉监邴吉知道太子一族都是被冤枉的，为保留太子一点血裔，暗中保护了已怀胎数月太子的长媳妇王翁须（林心如饰），便安排天牢内两个女犯人来当婴儿的奶娘。最终，流落民间的武帝的皇孙刘病已（孙耀威 饰）已在奶娘的养育下长大成人，迫于生计三人以招摇撞骗为生，而病已则在这种市井生活中成了一个不学无术的街头无赖。
胸无大志的刘病已原本以为人生就在这混沌的生活中度过，意外结识的乌龙院师徒三人和权臣霍光之女霍水仙 （曹颖 饰）让他眼界大开，决心入京闯荡。此时汉昭帝的暴毙让皇位之争炙手可热，而谋得一九品芝麻官的病已原本以为人生得以圆满，却不料因得罪新帝刘贺而遭到全国通缉。奸人苏文意外识破了病已隐姓埋名的皇子身份，原本应该一帆风顺的人生就此发生转变，皇子身份更是给他招来无数杀身之祸。
后面的剧情还有真假皇帝，还算蛮有趣的。历经千辛万苦的病已与青梅竹马的许平君（宋妍 饰），萍水相逢的霍水仙和乌龙院师徒在危难关头则成了落难王子的生死之交。刘病已一扫少年时的痞气，厉精图治，使得民生富庶“大汉”天威更加远，成为汉朝中业最有政绩的“汉宣帝”。
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